Scisne?

Геном голого землекопа — ключ к секрету долголетия?

Александр Марков

Комментарии: 0
Голый землекоп роет ходы в земле не лапами, как крот, а зубами, как подобает грызуну. Фото © Raymond A. Mendez / Animals Animals с сайта arkive.org
Голый землекоп роет ходы в земле не лапами, как крот, а зубами, как подобает грызуну. Фото © Raymond A. Mendez / Animals Animals с сайта arkive.org

Прочтение генома голого землекопа — нестареющего холоднокровного эусоциального грызуна — открывает путь к расшифровке генетических основ уникальных особенностей этого животного, в том числе беспрецедентного долголетия и защищенности от рака. Не исключено, что анализ генома голого землекопа поможет решить ряд важных медицинских задач.

«Элементы» уже рассказывали о голых землекопах (Heterocephalus glaber) (см.: Голых землекопов не жжет ни кислота, ни перец, «Элементы», 31.01.2008). Эти африканские роющие грызуны уникальны во многих отношениях. Во-первых, голый землекоп — один из двух известных науке видов эусоциальных позвоночных (второй вид — дамарские землекопы; см.: Ленивые землекопы совершают подвиги в дождливую погоду, «Элементы», 10.04.2006). Они живут колониями по несколько десятков (иногда сотен) особей, причем в каждой колонии размножается только одна самка («царица») и 2–3 самца — ее супруги. Остальные особи, самцы и самки, не участвуют в размножении и образуют касту «рабочих», совсем как у муравьев или термитов.

Во-вторых, голые землекопы практически не стареют (их смертность не растет с возрастом). Они могут жить до 30 лет и более, что для зверьков размером с мышь — случай беспрецедентный. В-третьих, они не способны поддерживать постоянную температуру тела, то есть фактически являются пойкилотермными (холоднокровными) млекопитающими. У них замедлен обмен веществ — вероятно, в связи с адаптацией к низкому содержанию кислорода в душных подземных ходах. Кроме того, они практически не болеют раком, нечувствительны к некоторым видам боли, имеют наиболее редуцированный среди сухопутных животных волосяной покров, общаются при помощи множества (не менее 30) различных звуковых сигналов. В конкурсе на звание самого необычного млекопитающего голый землекоп был бы, пожалуй, вне конкуренции. Неудивительно, что его активно изучают.

Большая международная команда исследователей сообщила в последнем выпуске журнала Nature о прочтении генома голого землекопа. ДНК для анализа взяли у особи мужского пола. По своим общим характеристикам прочтенный геном не сильно отличается от геномов других млекопитающих. В нём обнаружено 22 561 белок-кодирующих генов, из которых не менее 21 394 (94,8%) реально работают (транскрибируются). Для сравнения, у человека 22 389 генов, у мыши 23 317, у крысы 22 841. Порядок расположения генов в хромосомах у голого землекопа весьма сходен с таковым у мыши и крысы. Мобильные генетические элементы составляют 25% генома — меньше, чем у человека (40%), мыши (37%) и крысы (35%).

В геноме голого землекопа обнаружено 244 псевдогена (так называют неработающие гены, выведенные из строя мутациями). Псевдогены позволяют судить о том, какие функции были важны для предков изучаемого животного, а потом перестали быть важными (и поэтому отбор перестал отбраковывать мутации, нарушающие работу соответствующих генов). Среди псевдогенов голого землекопа преобладают бывшие гены, связанные с обонянием, зрением (оно у землекопов действительно слабое), сперматогенезом, а также с убиквитинированием белков. Присоединение убиквитина к белкам обычно предшествует их уничтожению (белки, «помеченные» убиквитином, перерабатываются в протеасомах). У голого землекопа средний уровень убиквитинирования белков действительно понижен по сравнению с мышью, и, что еще более интересно, этот уровень у землекопа не меняется с возрастом. Возможно, это имеет отношение к загадочному долголетию голых землекопов.

Эволюционное дерево, основанное на сравнении неповторяющихся гомологичных участков геномов голого землекопа (H. glaber) и шести других видов млекопитающих (сверху вниз): собаки, человека, макаки резуса, кролика, мыши, крысы. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature
Эволюционное дерево, основанное на сравнении неповторяющихся гомологичных участков геномов голого землекопа (H. glaber) и шести других видов млекопитающих (сверху вниз): собаки, человека, макаки резуса, кролика, мыши, крысы. Время дивергенции (расхождения) эволюционных линий показано синими цифрами (в скобках — диапазон возможной ошибки). По горизонтальной оси — время в млн лет назад. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Авторы обнаружили 186 генов (1,6% от общего числа), которые, вероятно, подвергались действию положительного отбора (в них закреплялись отбором полезные мутации) в линии голого землекопа после ее отделения от предков мыши и крысы. О положительном отборе можно судить по повышенной доле значимых нуклеотидных замен по отношению к незначимым (синонимичным). Два из этих генов (TEP1 и TERF1) связаны с регуляцией длины концевых участков хромосом — теломер. Это тоже может быть связано с долголетием (см.: теломерная теория старения), а также с устойчивостью к раку. Другой подход — поиск белков с уникальными для млекопитающих аминокислотными заменами — позволил выявить еще 39 белков, связанных со зрением, теплопродукцией, регуляцией клеточных делений, репликацией и репарацией ДНК, а один из этих белков оказался участником системы регуляции длины теломер. По-видимому, долголетие землекопов и отсутствие у них злокачественных опухолей действительно связаны (по крайней мере отчасти) с эволюционными изменениями этой системы.

В диплоидном геноме голого землекопа обнаружено 1,87 млн гетерозиготных однонуклеотидных полиморфизмов, то есть таких нуклеотидных позиций, в которых у исследованного самца в двух гомологичных хромосомах, полученных от отца и матери, стоят разные нуклеотиды. Это говорит о низком уровне гетерозиготности (около 0,7 гетерозиготных сайтов на тысячу) — примерно как у человека и существенно ниже, чем у мыши и крысы. Причинами низкой гетерозиготности могут быть: 1) низкое генетическое разнообразие популяции землекопов в целом, возможно, связанное с ее небольшой численностью; 2) высокий уровень инбридинга (близкородственных скрещиваний).

В белок-кодирующих областях генома голого землекопа найдено 10 951 значимых и 8616 синонимичных полиморфизмов. Столь высокая доля значимых полиморфизмов — намного более высокая, чем у человека, не говоря о мыши и крысе, — свидетельствует о низкой эффективности очищающего отбора и о накоплении «генетического груза», то есть значительного количества слабовредных мутаций. Слабый очищающий отбор, в свою очередь, может быть связан с низкой численностью популяции. Чем меньше популяция, тем более сильным должен быть негативный эффект мутации, чтобы очищающий отбор ее «заметил» и смог эффективно противостоять ее распространению в генофонде.

Пытаясь найти причины замедленного старения голых землекопов, авторы измерили уровень экспрессии (активности) генов в мозге, печени и почках землекопов разного возраста (новорожденного, четырехлетнего и двадцатилетнего). Оказалось, что у землекопов, по сравнению с другими млекопитающими, возрастные изменения уровня экспрессии характерны для весьма небольшого числа генов. Среди генов, экспрессия которых у других млекопитающих меняется с возрастом, а у землекопов либо остается постоянной, либо меняется в противоположную сторону, нашлось еще несколько перспективных кандидатов на роль «факторов долголетия». Например, активность гена SMAD3 у человека снижается с возрастом, а у землекопа — растет. Этот ген замедляет деление клеток (в том числе в опухолях), что указывает на его возможную роль в защите от рака.

Что касается «холоднокровности» землекопов, то она, по всей видимости, связана с изменениями гена UCP1, кодирующего белок термогенин (см. Thermogenin). От работы термогенина зависит, какая часть энергии, производимой митохондриями, пойдет на синтез АТФ, а какая выделится в виде тепла. У голого землекопа в этом белке под действием положительного отбора закрепились четыре аминокислотные замены, две из которых меняют структуру важного регуляторного участка белка. У других млекопитающих термогенин активируется жирными кислотами и ингибируется пуриновыми нуклеотидами, но у голого землекопа, по-видимому, эти регуляторные механизмы не работают.

Томас Парк (Thomas J. Park) из Иллинойсского университета в Чикаго (University of Illinois at Chicago) и несколько его коллег из США и Германии опубликовали в интернет-журнале открытого доступа PLoS Biology работу, показывающую, что кожа голых землекопов нечувствительна к кислоте и капсаицину (жгучему веществу, придающему остроту стручковому перцу), а также что при действии на кожу этих животных высоких температур не происходит повышения чувствительности кожи к температурным стимулам, как это бывает у остальных млекопитающих. Голые землекопы утратили в ходе эволюции эти реакции на раздражители, но другие реакции у них сохранились: они воспринимают температуру окружающей среды, обладают тактильной чувствительностью и испытывают боль, если их уколоть или ущипнуть.

Авторам также удалось найти возможную причину нечувствительности голых землекопов к определенным типам боли. Кожа голых землекопов нечувствительна к кислоте и капсаицину (жгучему веществу, придающему остроту стручковому перцу), а также что при действии на кожу этих животных высоких температур не происходит повышения чувствительности кожи к температурным стимулам, как это бывает у остальных млекопитающих. Голые землекопы утратили в ходе эволюции эти реакции на раздражители, но другие реакции у них сохранились: они воспринимают температуру окружающей среды, обладают тактильной чувствительностью и испытывают боль, если их уколоть или ущипнуть. По всей видимости, причина в делеции (утрате) части промотора у гена TAC1, который кодирует нейропептид, участвующий в системе болевого восприятия (см. «вещество P»).

Из примерно 200 генов, связанных со зрением у людей и мышей, у голого землекопа отсутствуют или вышли из строя (превратились в псевдогены) почти 10%. Из двух опсиновых генов, имеющихся у других грызунов и обеспечивающих цветное (дихроматическое) зрение, у голого землекопа остался только один, поэтому различать цвета он не может, хотя и сохранил слабое черно-белое зрение.

Судя по набору генов вкусовых рецепторов, голые землекопы не чувствуют многих разновидностей горького вкуса. Восприятие сладкого у них тоже отличается от других млекопитающих. Отсутствие волосяного покрова у землекопов, как оказалось, связано с изменениями гена HR (hairless). Мутации этого гена у других млекопитающих могут приводить к утрате шерсти.

Публикация генома голого землекопа открывает прекрасные возможности для изучения генетических механизмов развития адаптаций. Кроме того, есть все основания надеяться, что информация, содержащаяся в этом геноме, поможет нам в борьбе со старением и раком.

Источник: Eun Bae Kim, Xiaodong Fang, Alexey A. Fushan, Zhiyong Huang, Alexei V. Lobanov, Lijuan Han, Stefano M. Marino, Xiaoqing Sun, Anton A. Turanov, Pengcheng Yang, Sun Hee Yim, Xiang Zhao, Marina V. Kasaikina, Nina Stoletzki, Chunfang Peng, Paz Polak, Zhiqiang Xiong, Adam Kiezun, Yabing Zhu, Yuanxin Chen, Gregory V. Kryukov, Qiang Zhang, Leonid Peshkin, Lan Yang, Roderick T. Bronson, Rochelle Buffenstein, Bo Wang, Changlei Han, Qiye Li, Li Chen, Wei Zhao, Shamil R. Sunyaev, Thomas J. Park, Guojie Zhang, Jun Wang, Vadim N. Gladyshev. Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat // Nature. 2011. V. 479. P. 223–227.

Александр Марков
«Элементы»

Комментарии: 0